Quase 20 anos depois da estreia do primeiro filme, após uma pouco inspirada prequência, Jeff Daniels retorna ao papel pelo qual ficara marcado ao lado de Jim Carrey, cuja carreira bastante deficitária exigia um sucesso comercial urgentemente. Sob a rédea da dupla de diretores que também comandou o filme de 94, a obra inicia-se mostrando a melancolia que está a vida de Harry/Debi (Daniels) cuidando de seu catatônico amigo, traumatizado após a rejeição de Mary Swanson – obviamente não aventada no episódio anterior. Lloyd/Lóide (Carrey) finalmente acorda, saindo do estado débil para mostrar que era apenas uma piada que durou duas décadas.
Assim como com seus intérpretes, os tempos contemporâneos não são gloriosos. Harry está com um grave problema de saúde, com os rins danificados, e morrerá caso não consiga um órgão novo. Após uma visita aos pais adotivos de Debi, a dupla descobre que o loiro possui uma filha com Fraida Felcher, citada no filme original. Já idosa, a personagem vivida por Kathlen Turner diz que a menina foi levada para a adoção, e que não tem contato com ela desde então.
O chamado à aventura realiza-se e eles finalmente põem o pé na estrada, repetindo e refilmando inúmeras situações cômicas, como a paixão de Lóide por uma mulher inalcançável – no caso, Penny Pinchlow (Rachel Melvin), a herdeira de Felcher –, e também os percalços na estrada e as fantasias em forma de sonho que acometem os dois protagonistas. É curioso notar que nestas imaginações há dois factoides distintos: o primeiro normalmente exclui um amigo do sonho do outro, como se as vidas deles só pudessem ser perfeitas caso a interdependência se findasse, a despeito da longa parceria; o outro mostra ambos agindo em prol da honra alheia – esse, da parte de Lóide.
O esqueleto do roteiro contém semelhanças com Debi & Lóide – Dois Idiotas em Apuros, tanto nas lutas imaginárias fantásticas quanto as com um núcleo de bandidos, que buscam satisfazer sua ganância financeira a partir da exploração de alguém rico. Uma dupla de vigaristas acompanha o doutor Pinchelow (Steve Tom), tentando roubar seu patrimônio, constituído de recursos conquistados por sua carreira promissora de cientista. O casal formado por Adele (Laurie Holden) e Travis (Laurie Holden) decide então vigiar a dupla de estúpidos numa viagem até uma conferência a fim de entregar uma descoberta valiosa a Penny mas, atrapalhada, esqueceu a encomenda em casa.
As rugas e sobrepeso dos astros argumentam contra o filme, especialmente por repetirem-se demasiadamente as fórmulas que deram certo antes. Ao ser resgatado e engasgar no primeiro solavanco, o velho carro/cachorro é o símbolo visual mais claro desse inconveniente, uma piada auto imposta de modo bastante humilde, não se levando a sério. Apesar da limitação física, Carrey ainda consegue fazer as piadas corporais ao estilo de Jerry Lewis, no entanto ainda existe espaço para o humor escatológico, mas com doses moderadas, já que se trata de um produto para toda a família e que visa atrair o americano médio.
Obviamente, grande parte da graça de Debi & Lóide 2 vem da nostalgia dos fãs de Carrey e Daniels, crianças e adolescentes que cresceram com os protagonistas sentindo saudade do humor pueril, descompromissado e baseado no velho besteirol que faz muito sucesso com as plateias estadunidense e brasileira.
Após uma briga, Debi e Lóide rompem sua unidade, indo cada um para o seu lado. Nas posições distintas que assumem, cada um à sua maneira tenta alcançar Penny. Apesar de não aparentarem, ambos sentem demais a falta um do outro, não conseguindo se sentirem plenos sem o amigo ao lado. E a iminente morte de Harry faz com que Lóide perceba que a vida é curta demais para ficar longe de quem se ama.